U1011 2014 extLe laboratoire est une Unité Mixte de Recherche (UMR) Inserm – Université Lille 2 – Institut Pasteur de Lille.

L’UMR 1011 étudie les mécanismes biologiques et moléculaires contrôlant le développement et la progression du diabète de type 2 et ses complications cardiovasculaires, afin de développer des stratégies préventives et thérapeutiques. Nous étudions la régulation des gènes impliqués dans ces pathologies et les conséquences de leur dérégulation, avec un intérêt particulier pour des facteurs de transcription spécifiques : les récepteurs nucléaires qui constituent des cibles thérapeutiques potentielles. Nos études précédentes ont caractérisé les récepteurs nucléaires, tels que PPAR et LXRs, en tant que régulateurs métaboliques et cibles pharmacologiques, et ont permis une meilleure compréhension des effets secondaires des ligands synthétiques des récepteurs nucléaires utilisés actuellement dans les thérapies ou en cours de développement. Durant les dernières années, nous avons contribué significativement à :

  • démontrer l’implication des récepteurs nucléaires dans les perturbations du métabolisme et de l’équilibre énergétique : perturbations caractéristiques du diabète de type 2;
  • démontrer le rôle régulateur des récepteurs nucléaires dans les processus inflammatoires dans le tissu adipeux et la paroi vasculaire;
  • mieux comprendre les mécanismes moléculaires par lesquels les récepteurs nucléaires modulent la progression du diabète de type 2.

Néanmoins, les mécanismes d’actions moléculaires des récepteurs nucléaires, ainsi que leur rôle exact dans la pathophysiologie des stades précoces (syndrome métabolique) et tardifs du diabète de type 2, de l’obésité et des maladies cardiovasculaires restent toujours imparfaitement compris.

Les objectifs actuels de notre laboratoire visent à comprendre la contribution des récepteurs nucléaires – en tant que régulateurs de l’expression des gènes – dans la pathophysiologie du diabète de type 2, puis à évaluer le potentiel thérapeutique de ligands sélectifs pour ces récepteurs dans la prévention et le traitement du diabète de type 2 et de ses complications cardiovasculaires. Plus précisément, les objectifs de recherche sont :

  • de mieux comprendre les fonctions de nouveaux récepteurs nucléaires émergeant comme des régulateurs métaboliques importants (FXR, Reverbα, RORα et les récepteurs orphelins);
  • de définir précisément la régulation moléculaire par les récepteurs nucléaires de la différenciation des monocytes en macrophages, et des fonctions de ces macrophages  dans le contexte de l’obésité, du diabète et des maladies cardiovasculaires;
  • d’étudier la contribution des cellules du système immunitaire dans la pathophysiologie du diabète et des maladies cardiovasculaires;
  • d’identifier et de valider les récepteurs nucléaires et les cofacteurs qui leur sont associés en tant que possibles cibles thérapeutiques innovantes.

Ainsi, l’UMR 1011 est organisée en 4 thèmes:

Le thème 1 (Récepteurs nucléaires dans le syndrome métabolique) étudie les fonctions métaboliques des RNs (FXR, Rev-erbα, RORα) et leur implication comme cibles thérapeutiques potentielles chez l’Homme.

Le thème 2 (Contrôle moléculaire des fonctions des monocytes/macrophages dans le syndrome cardiométabolique) focalise son projet sur la caractèrisation des macrophages dans différentes pathologies (ie : désordres métaboliques ou cardio-vasculaires) afin de moduler leurs fonctions par des voies pharmacologiques. La contribution relative des sous fractions de macrophages, ainsi que celle des cellules interstitielles vasculaires (VIC) dans le remodelage tissulaire et la réponse à la calcification vasculaire seront étudiées.

Le thème 3 (Immuno-inflammation et pathologies cardiovasculaires) étudie la contribution et la régulation par les RNs d’autres cellules du système immunitaire (mastocytes, lymphocytes B) dans la pathophysiologie de l’athérosclérose avec un intérêt particulier pour PPARγ.

Le thème 4 4 (Analyse moléculaire de la régulation des gènes dans le syndrome cardiométabolique) identifie les mécanismes moléculaires des régulations orchestrées par les RNs, afin de découvrir de nouvelles voies de régulation et de mieux définir des molécules à visée thérapeutique.

Le laboratoire est l’un des cofondateurs d’E.G.I.D. (European Genomic Institute for Diabetes), le premier institut de recherche en France dédié spécifiquement au diabète et ses complications. Lancé en 2009, ce projet a été rendu possible par la complémentarité des compétences des trois équipes fondatrices :

- notre laboratoire, UMR 1011 « Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et athérosclérose »

- l’Unité Mixte de Recherche 8199 « Génomique et maladies métaboliques » dirigée par le Pr Philippe Froguel (CNRS – Université Lille 2 – Institut Pasteur de Lille)

- l’Unité 859 « Biothérapie du diabète » dirigée par le Pr François Pattou ( Inserm – Université Lille 2 – CHRU de Lille).

La mission principale d’ E.G.I.D. est d’identifier les facteurs de risque du diabète et de mieux comprendre les mécanismes d’apparition de ses complications, de prévenir la survenue de cette maladie invalidante et de mieux traiter les patients.

Mots Clés : Athérosclérose – Diabète – Métabolisme – Récepteurs Nucléaires – Pharmacologie cellulaire et moléculaire –  Biologie moléculaire  – Biochimie